Monoklonálne protilátky ako jedna z možností liečby ochorenia COVID-19

Neslávne známy vírus SARS-CoV-2

Respiračné infekčné ochorenie COVID-19, ktoré určite zaznamenal a vníma už každý z nás, je spôsobené vírusom SARS-CoV-2.

Jedná sa o vírus s priemerom 80 – 120 nm, ktorého genetická informácia je zapísaná v jednovláknovej RNA.

Prenos vírusu sa uskutočňuje predovšetkým kvapôčkovou infekciou. Hlien z dýchacích ciest infikovaného pacienta sa prostredníctvom kašľania alebo kýchania dostáva do vzduchu a následne je častica obsahujúca vírus vdýchnutá iným človekom.

K infikovaniu dochádza tiež pri kontakte kontaminovaných rúk alebo predmetov so sliznicou nosa alebo úst.

Na vstup do buniek dýchacieho traktu človeka využíva koronavírus tzv. spike proteín nachádzajúci sa na jeho povrchu. Prostredníctvom neho dokáže priľnúť k bunkám, preniknúť do ich vnútra a spôsobiť infekciu.

Ochorenie COVID-19 je stále aktívnym postrachom ľudstva a tým pádom aj dôvodom hľadania účinnej terapie, ktorá by nás pred koronavírusom a jeho stále novými modifikáciami definitívne ochránila.

V súčasnosti sa objavujú a skúšajú stále nové možnosti liečby a prevencie, či už s použitím dlhodobo známych účinných látok alebo sa vyvíjajú úplne nové molekuly.

Spomedzi nich sa v praxi sľubne uplatňuje aj používanie SARS-CoV-2 monoklonálnych protilátok. Ich používanie je však stále pod prísnym dohľadom a v súlade s núdzovým registračným rozhodnutím národných autorít.

SARS-CoV-2 monoklonálne protilátky vykazujú dvojaký účinok. Niektoré protilátky sú účinné v situáciách, kedy bol organizmus už vystavený pôsobeniu vírusu. Hovoríme o tzv. post-expozičnej profylaxii.

Iné protilátky sa zas využívajú ako nástroj na zníženie rizika vzniku infekcie, tzn. používajú sa ešte pred stretom s vírusom. V tomto prípade ide o pred-expozičnú profylaxiu.

Najvyššiu účinnosť v boji proti infekcii vykazujú hlavne monoklonálne protilátky zacielené na spike proteín koronavírusu.

Čo sú monoklonálne protilátky?

Monoklonálne protilátky sú laboratórne vyrábané účinné látky z kategórie proteínov.

Sú schopné napodobňovať funkciu imunitného systému organizmu a tak bojovať proti škodlivým patogénom, medzi ktoré zaraďujeme aj vírus SARS-CoV-2.

Z chemického hľadiska ide o imunoglobulíny zložené z polypeptidových reťazcov. V praxi sa znázorňujú písmenom Y.

Zaraďujeme ich medzi biologické lieky.

Monoklonálne protilátky sú v porovnaní s bežnými chemickými liekmi veľké a zložité molekuly s presne definovanými vlastnosťami. Sú účinné v nízkych koncentráciách.

Majú schopnosť špecificky sa viazať na cieľový substrát, a tak neovplyvňujú iné molekuly – ich pôsobenie je priame a cielené.

Najdôležitejšie rozdiely medzi monoklonálnou protilátkou a chemickým liekom si môžete prečítať v článku: 
Biologické lieky prinášajú inovatívnu liečbu aj tam, kde klasická liečba zlyhala.

Výroba monoklonálnej protilátky pozostáva z vloženia antigénu (látky vyvolávajúcej tvorbu prirodzených protilátok) do hostiteľského organizmu, napríklad baktérie alebo bunky cicavcov.

V hostiteľskom organizme sa po kontakte imunitného systému s antigénom začne produkovať žiaduci proteín – protilátka.

Tá sa následne z hostiteľského organizmu odoberá a sériou procesov vykonávaných už mimo živého organizmu sa z nej stáva finálna monoklonálna protilátka.

Ako monoklonálne protilátky účinkujú?

Monoklonálne protilátky fungujú na podobnom princípe ako prirodzené protilátky tvorené v ľudskom organizme.

V situáciách, keď sa do organizmu dostane cudzorodý patogén, organizmus a jeho imunitný systém zareagujú tvorbou protilátok. Ide o prirodzený proces.

Protilátky môžu vznikať vždy až po stretnutí buniek imunitného systému s patogénom, tzn. netvoria sa, kým organizmus patogén nepozná. Vytvorené protilátky sú následne schopné naviazať sa na daný patogén a eliminovať ho.

Tvorba prirodzených protilátok je proces trvajúci určitý čas. Môže byť však rýchlejšia v prípadoch, ak sa organizmus už v minulosti s daným patogénom stretol – tzn. telo si patogén pamätá.

Ak ste sa však ešte nedostali do kontaktu s koronavírusom, tzn. nebola u vás rozvinutá infekcia COVID-19 alebo vám nebola podaná očkovacia látka, prirodzené protilátky nemáte vytvorené.

A v tomto smere môžu byť nápomocné práve monoklonálne protilátky.

Z hľadiska funkcie a štruktúry sú monoklonálne protilátky založené na tých prirodzene sa tvoriacich protilátkach.

Pri použití monoklonálnych protilátok dochádza k tomu, že protilátka podaná do organizmu rozpoznáva špecifickú štruktúru patogénu a naviaže sa naň. Konkrétne miesto prichytenia je spike proteín na povrchu vírusovej častice.

Nakoľko koronavírus používa na prienik do buniek práve spike proteín, monoklonálna protilátka tak blokuje jeho vstup do buniek ľudského tela.

Spomaľuje tak šírenie infekcie, zmierňuje jej symptómy a celkovo ju oslabuje.

Monoklonálne protilátky sa takýmto spôsobom využívajú na podporu obranných mechanizmov organizmu, pretože napomáhajú imunitnému systému vysporiadať sa s infekciou.

Predstavujú účinný nástroj imunizácie proti ochoreniu COVID-19.

Čo je cieľom liečby monoklonálnymi protilátkami?

Používanie monoklonálnych protilátok má napomáhať splneniu niekoľkých kľúčových cieľov:

• Znížiť vírusovú záťaž pre organizmus, tzn. redukovať množstvo vírusu v krvi človeka.
• Znížiť závažnosť príznakov.
• Predchádzať hospitalizácii infikovaných pacientov.
• Redukovať riziko úmrtia.

Najúčinnejšou cestou, ako predchádzať vzniku a rozvoju infekcie vírusom SARS-CoV-2 aj naďalej ostáva očkovanie.

Pre koho sú monoklonálne protilátky určené?

Monoklonálne protilátky sú určené predovšetkým pre ľudí, ktorí boli v kontakte s infikovanou osobou, sú pozitívne testovaní na prítomnosť infekcie, majú mierne príznaky ochorenia po dobu maximálne 10 dní a pre tých, u ktorých existuje zvýšené riziko rozvoja závažných príznakov.

Je dôležité podotknúť, že monoklonálne protilátky predstavujú jednu z možností liečby len pre určitých rizikových pacientov s ochorením COVID-19.

Napríklad aj pre tých, ktorí sa nemôžu dať proti infekcii zaočkovať (kvôli riziku vzniku závažnej nežiaducej reakcie na vakcínu) alebo nedosahujú primeranú ochranu ani po podaní vakcíny.

O podaní niektorého typu monoklonálnej protilátky konkrétnemu pacientovi sa rozhoduje na základe niekoľkých kritérií.

Medzi tieto kritériá patrí vek pacienta, história jeho zdravotného stavu, dĺžka prítomnosti príznakov koronavírusovej infekcie, ale aj to, či je pacient očkovaný alebo nie.

Aktuálne je na Slovensku určených a definovaných niekoľko skupín pacientov, ktorí spĺňajú predpoklady na liečbu podaním monoklonálnych protilátok.

Pri týchto pacientoch totiž existuje riziko ťažkého priebehu ochorenia COVID-19.

Ide o nasledovné skupiny pacientov:

• Pacienti starší ako 65 rokov.
• Pacienti s obezitou a BMI (index telesnej hmotnosti) viac ako 35.
• Pacienti s obličkovým zlyhaním (vrátane pacientov na hemodialýze a pacientov s nefrotickým syndrómom).
• Pacienti s chronickým ochorením pečene v štádiu cirhózy alebo pokročilej fibrózy a prejavmi nedostatočnej funkcie pečene.
• Pacienti s chronickými srdcovo-cievnymi ochoreniami v štádiu srdcového zlyhávania alebo s významnou srdcovou dekompenzáciou v minulosti.
• Pacienti s vysokým krvným tlakom v štádiu pokročilých orgánových komplikácií.
• Pacienti s chronickým ochorením pľúc s chronickou dychovou nedostatočnosťou a so stavmi vyžadujúcimi hospitalizáciu v minulosti.
• Pacienti s cukrovkou 1. alebo 2. typu s pokročilými chronickými komplikáciami.
• Pacienti s ťažkou formou Parkinsonovej choroby a inými neurologickými ochoreniami s rizikom dychového zlyhania pri ochorení COVID-19.
• Pacienti so závažnou poruchou imunity (napríklad pacienti s Downovým syndrómom a obezitou alebo inou vrodenou chybou asociovanou s Downovým syndrómom, pacienti na aktívnej hemato-onkologickej liečbe a po orgánových transplantáciách, alebo po transplantáciách krvotvorných buniek, pacienti so zle kontrolovanou infekciou HIV alebo na imunosupresívnej liečbe).

Aký je postup podávania monoklonálnych protilátok?

Liečba je najefektívnejšia vtedy, keď sa začne čo najskôr.

Preto ak je pacient kandidátom na podanie monoklonálnej protilátky, je potrebné podať ju v prvých dňoch od zistenia pozitivity na infekciu. Čím skôr, tým lepšie.

Liečba sa začína vždy až po potvrdení infekcie pozitívnym testom u pacienta s rizikom ťažkého priebehu ochorenia.

Zaočkovanosť v tomto prípade nehrá rolu. Liek sa môže podávať očkovaným aj neočkovaným pacientom.

Podávanie lieku prebieha formou parenterálneho podania (najčastejšie do žily alebo do svalu) v podobe injekcie alebo infúzie, zvyčajne jednorazovo. Pacient následne odchádza do domácej liečby.

U pacientov, ktorí sú už hospitalizovaní alebo majú závažný priebeh ochorenia, je liečba monoklonálnymi protilátkami neefektívna.

Podanie monoklonálnych protilátok nemá slúžiť ako náhrada za očkovanie.

Aké druhy monoklonálnych protilátok poznáme?

Ako už bolo spomenuté, SARS-CoV-2 monoklonálne protilátky sa môžu používať v dvoch situáciách.

1. Pred stretom organizmu s vírusom ako nástroj na zníženie rizika vzniku infekcie – pred-expozičná profylaxia.
2. Po tom, ako bol organizmus vystavený pôsobeniu vírusu – post-expozičná profylaxia.

Tixagevimab + cilgavimab

Prvou účinnou kombináciou monoklonálnych protilátok je dvojica liečiv tixagevimab a cilgavimab.

Podávajú sa súbežne formou injekcií do svalu a pôsobia ako pred-expozičná profylaxia.

Sú určené pre dospelých a dospievajúcich vo veku ≥ 12 rokov a s telesnou hmotnosťou ≥ 40 kg, a ktorí zároveň:

• nie sú infikovaní koronavírusom,
• neboli v posledných dňoch v kontakte s infikovanou osobou,
• majú závažne zníženú funkciu imunitného systému a môžu mať nedostatočnú imunitnú odpoveď na podanie vakcíny ALEBO nie sú plne zaočkovaní kvôli riziku vzniku závažnej nežiaducej reakcie na vakcínu.

Odhadovaná dĺžka ochrany pred infekciou koronavírusom je približne 6 mesiacov. Účinkujú proti delta variantu koronavírusu.

Bamlanivimab + etesevimab

Dvojica liečiv bamlanivimab a etesevimab sa odporúča na liečbu už rozvinutého mierneho až stredne závažného ochorenia COVID-19 u pacientov, ktorým bola potvrdená infekcia a u ktorých existuje vysoké riziko zhoršenia ochorenia, až hospitalizácie.

Pôsobia tiež ako post-expozičná profylaxia.

Podávajú sa súbežne formou jednorazovej intravenóznej infúzie (podanie do žily).

Sú určené pre dospelých a dospievajúcich vo veku ≥ 12 rokov a s telesnou hmotnosťou ≥ 40 kg.

Kombinácia bamlanivimab a etesevimab sa v upravenom dávkovaní môže používať aj v pediatrickej populácii, tzn. u novorodencov, dojčiat, detí a dospievajúcich s telesnou hmotnosťou < 40 kg.

Protilátky sú účinné proti delta variantu koronavírusu.

Monoklonálna protilátka bamlanivimab sa môže používať aj samostatne, a to v rovnakých indikáciách, aké sú schválené pre jeho kombináciu s etesevimabom.

Kasirivimab + imdevimab

Dvojica liečiv kasirivimab a imdevimab sa odporúča na liečbu už rozvinutého mierneho až stredne závažného ochorenia COVID-19 u pacientov, ktorým bola potvrdená infekcia a u ktorých existuje vysoké riziko zhoršenia ochorenia, až hospitalizácie.

Pôsobia tiež ako post-expozičná profylaxia.

Podávajú sa súbežne formou jednorazovej intravenóznej infúzie (podanie do žily).

Sú určené pre dospelých a dospievajúcich vo veku ≥ 12 rokov a s telesnou hmotnosťou ≥ 40 kg.

Účinkujú proti delta variantu koronavírusu.

Sotrovimab

Liečivo sotrovimab sa odporúča na liečbu už rozvinutého mierneho až stredne závažného ochorenia COVID-19 u pacientov, ktorým bola potvrdená infekcia a u ktorých existuje vysoké riziko zhoršenia ochorenia, až hospitalizácie.

Podáva sa formou jednorazovej intravenóznej infúzie (podanie do žily).

Je určené pre dospelých a dospievajúcich vo veku ≥ 12 rokov a s telesnou hmotnosťou ≥ 40 kg.

Účinkuje proti delta variantu koronavírusu. Účinnosť proti variantu omikron bola zatiaľ preukázaná len v podmienkach in vitro.

Bebtelovimab

Najnovšia monoklonálna protilátka bebtelovimab je odporúčaná na liečbu mierneho až stredne závažného ochorenia COVID-19.

Je určená pre dospelých a niektorých pediatrických pacientov v prípadoch, kedy nie sú dostupné alebo klinicky vhodné alternatívne možnosti liečby.

Súvisia monoklonálne protilátky so vznikom vedľajších účinkov?

Podobne, ako je to u ostatných liekov, aj podávanie monoklonálnych protilátok sa môže u niektorých ľudí spájať so vznikom vedľajších účinkov.

Najzávažnejší vedľajší účinok, ktorý sa môže vyskytnúť pri použití ktorejkoľvek monoklonálnej protilátky je rozvoj alergickej reakcie.

V takomto prípade sa musí podávanie lieku ihneď zastaviť a je potrebné začať s príslušnou liečbou tejto vedľajšej reakcie.

Medzi najčastejšie hlásené vedľajšie účinky vznikajúce v súvislosti so spomínanými monoklonálnymi protilátkami patrí:

• Nevoľnosť, vracanie
• Únava
• Slabosť alebo závrat
• Horúčka
• Zimnica
• Potenie
• Hnačka
• Bolesť hlavy a svalov
• Podráždenie hrdla
• Problémy s dýchaním, stiahnutie svalstva priedušiek
• Znížená saturácia krvi kyslíkom
• Bolesť alebo nepríjemný pocit na hrudi
• Nepravidelný srdcový tep (zvýšený alebo znížený)
• Znížený alebo zvýšený krvný tlak
• Kožná alergická reakcia (žihľavka alebo vyrážka)
• Svrbenie
• Zmenený duševný stav, zmätenosť.

Taktiež sa môžu pozorovať reakcie v mieste podávania injekcie alebo infúzie – napríklad bolesť, krvácanie, vznik modrín, opuch a rozvoj infekcie.

Aktuálna situácia na Slovensku

Používanie monoklonálnych protilátok na liečbu alebo prevenciu ochorenia COVID-19 sa týka aj Slovenska.

Z rozhodnutia Ministerstva zdravotníctva SR bolo doteraz povolené používanie troch spôsobov liečby monoklonálnymi protilátkami:

• Použitie kombinácie kasirivimab + imdevimab.
• Použitie kombinácie kamlanivimab + etesevimab.
• Použitie bamlanivimabu ako samostatného liečiva.

Uvedené monoklonálne protilátky majú však významne zníženú účinnosť voči aktuálne prevažujúcemu a šíriacemu sa variantu omikron vírusu SARS-CoV-2.

Pri tomto variante preto nedosahujú požadovanú klinickú účinnosť.

Z tohto dôvodu bolo zo strany Ministerstva zdravotníctva vydané vyhlásenie, v ktorom neodporúča a obmedzuje ďalšie používanie monoklonálnych protilátok na liečbu a prevenciu ochorenia COVID-19 na území Slovenskej republiky.

Rovnaké stanovisko zaujali aj ďalšie štáty Európskej únie.