Amyotrofická Laterálna Skleróza (ALS): Aké má prvé príznaky a príčiny?

Amyotrofická laterálna skleróza - ALS.

Okrem ALS a jej rôznych variánt, do tejto skupiny patria aj nasledujúce ochorenia:

• spinálna svalová atrofia (spinal muscular atrophies, SMA),
• bulbospinálna muskulárna atrofia (bulbospinal muscular atrophy, BSMA),
• post-polio syndróm.

Postihnuté sú najmä motoneuróny v predných rohoch miechy a v mozgovom kmeni. 

Motoneuróny sú veľké nervové bunky v mieche, ku ktorým vedie nervová dráha až z mozgu, konkrétne z mozgovej kôry. Na motoneuróne začína tzv. motorická jednotka. 

Motorickú jednotku tvorí motoneurón a jedno svalové vlákno, ktoré inervuje. Medzi nervom a svalom vzniká spojenie - synapsa. Táto synapsa sa nazýva nervovosvalová platnička. Všetky tieto komponenty sú nevyhnutné pre realizáciu každého pohybu, ktorý vykonávame. 

Degeneráciou sú ďalej postihnuté nervové bunky (neuróny) kortikospinálnej dráhy a neuróny pyramídovej dráhy (obidve nervové dráhy sú zodpovedné za riadenie pohybu -motoriku). 

Ušetrené sú len motorické neuróny okohybných svalov a zvieračov (zodpovedné za spustenie močenia a uvoľňovanie stolice).

ALS sa neradí medzi časté ochorenia.

Vyskytuje sa asi v 5 prípadoch na 100 000 obyvateľov za rok. Častejšie sa diagnostikuje u mužov ako u žien. Vrchol výskytu je v neskoršom veku, a to v 6. až 7. dekáde. Avšak raritou nie je ani omnoho skoršia manifestácia ochorenia a 5% pacientov s novodiagnostikovanou ALS má menej ako 30 rokov. 

Zaujimavosťou je...

Amyotrofická laterálna skleróza je najčastejším degeneratívnym ochorením motorickej nervovej bunky.

Smutne ho preslávili niektoré známe osobnosti, v najbližšej minulosti vedec Stephen Hawking, ktorý bol najdlhšie žijúcim pacientom s ALS. Zomrel v marci roku 2018, ako 76-ročný.

Toto ochorenie je však známe aj pod inými názvami, napríklad ako Lou Gehrigova choroba.

Tento názov dostala po slávnom hráčovi baseballu. Lou Gehrig hral baseball za veľkolepý tým New York Yankees od roku 1923. Pre svoje zdravotné problémy súvisiace s ALS odišiel do dôchodku ako 36-ročný. O dva roky neskôr si táto choroba vyžiadala jeho život. 

No takmer 100 rokov pred tým ako sa Gehrig postavil na baseballové ihrisko, toto ochorenie po prvýkrát opísal francúzsky neurológ a anatóm Jean-Martin Charcot.

Preto sa ALS označuje v niektorej, najmä európskej literatúre, ako Charcotova choroba.

Tento francúzsky lekár bol právom označovaný za „otca modernej neurológie”.

Popísal veľké množstvo neurologických ochorení. Objasnil a pomenoval napríklad aj Sclerosis Multiplex, Parkinsonovu chorobu, známe sú jeho práce o hypnóze a hystérii. S jeho menom sa spája viac ako 15 neurologických ochorení.

Familiárna forma sa prejaví v priemere o 10 rokov skôr, ako forma sporadická. V čase manifestácie je stratená už viac ako polovica motoneurónov.

V obidvoch prípadoch hrajú podstatnú úlohu gény.

Zatiaľ bolo popísaných asi 20 génov s početnými genetickými mutáciami, ktoré sú zodpovedné za rozbeh ALS.  

Najvýznamnejšie sú mutácie v troch génoch a to SOD1, TDP- 43 a FUS.

Spoločným znakom s ostatnými neurodegeneratívnymi ochoreniami je hromadenie proteínových (bielkovinových) častíc v neurónoch a v mozgovej glie (bunky, ktoré vyživujú, ochraňujú nervové bunky v mozgu, zúčastňujú sa prenosu a spätného vychytávania neurotrasmiterov).

Keďže sú motoneuróny najväčšie bunky v nervovom systéme, majú najvyššie nároky na spotrebu bielkovín, ale naopak, ich relatívny prebytok vedie k rýchlejšej degenerácii. 

Napríklad mutácia génu SOD1 spôsobuje tvorbu nefunkčného proteínu, čo vedie k jeho hromadeniu vnútri bunky. Takéto prebytočné častice v bunke obmedzujú jej normálne životné pochody a funkcie, znemožňujú jej boj proti oxidatívnemu stresu, čím urýchlia jej predčasný zánik.

Ďalšou príčinou vzniku ALS je látka glutamát a jeho toxicita na nervové bunky.

Glutamát je hlavná molekula, ktorá sa podieľa na prenose iónov draslíka medzi krvou a mozgovým tkanivom. Týmto procesom zohráva dôležitú úlohu v prenose nervových vzruchov medzi bunkami, čím sa šíri informácia celým nervovým systémom. 

Prostredníctvom týchto molekúl, tzv. neurotransmiterov, dokáže mozog „povedať” ruke, aby sa zdvihla. 

Pri poruche v metabolizme, transporte alebo v uchovávaní glutamátu sa hromadí v okolí buniek. Pri takto zvýšenom množstve má glutamát toxický účinok na neuróny. 

Jeho toxický efekt spočíva v predĺženej aktivácii svojich receptorov na nervovej bunke. Bunka sa dostáva do stavu (depolarizácia), v ktorej stále prepúšťa do svojho vnútra kalcium. Vysoká koncentrácia kalcia v bunke je takisto toxická.

Okrem iných defektov bunkových životných funkcii dochádza aj k hromadeniu voľných radikálov a k smrti bunky.

Medzi ďalšie príčiny patria aj:

• štrukturálne abnormity v mitochondriách (organely, ktorými bunka dýcha), 
• dysfunkcia neurofilament (stavebné prvky nervov), 
• poruchy vo funkcii iónových púmp (najmä výmenník medzi sodíkom a draslíkom), 
• porušený transport medzi nervami, konkrétne jeho dlhými výbežkami - axónmi, 
• pôsobenie prozápalových cytokínov a iné.

Faktory prostredia môžu taktiež hrať významnú úlohu v iniciácii zániku neurónov, avšak zatiaľ neboli žiadne rizikové faktory jednoznačne identifikované. 

Zatiaľ známe rozsiahle štúdie nepotvrdili vplyv vonkajších toxínov, opakovaných úrazov hlavy, nadmernej fyzickej záťaže a ani fajčenia na rozbeh ALS.

Paréza (obrna) môže byť dvojakého charakteru, a to chabá paréza alebo spastická paréza.

Rozlišujeme to podľa toho, či je paréza spôsobená poškodením v centrálnom nervovom systéme, teda v mozgu alebo mieche, alebo či došlo k poruche až na periférii, to znamená v nerve, ktorý vedie z miechy ku svalu. 

Ak je porucha prítomná v CNS vzniká centrálna obrna, tzv. spastická paréza. Je charakterizovaná tuhosťou svalov, atrofiou svalstva, vysokými šľachovookosticovými reflexmi a pozitívnymi iritačnými pyramídovými javmi. 

Pri postihnutí nervu na periférii, je taktiež prítomná svalová slabosť a atrofia, ale končatina je chabá (ako handra), reflexy sú nevybaviteľné, viditeľné sú početné jemné svalové zášklby, tzv. fascikulácie. 

Pri ALS vznikajú zmiešané parézy (obrny), pretože postihnutie býva najčastejšie na centrálnom aj periférnom motoneuróne.

Častým príznakom bývajú aj bolestivé svalové kŕče, tzv. krampi. Postihujú najmä svaly na končatinách.

Od bežných kŕčov zdravého jedinca sa odlišujú lokalizáciou. Bežne mávajú zdraví ľudia, napr. po námahe, kŕče v lýtkach.

Kŕče pri ALS sú lokalizované do atypických lokalít, napr. do stehien, brucha, krku a jazyka.

Samotnú svalovú slabosť môžu predchádzať aj niekoľko rokov. 

Niektorí pacienti majú príznaky tzv. bulbárneho syndrómu. Ten je charakteristický poruchou reči - dysartriou, obrnou podnebných oblúkov, ktoré klesajú a hlas sa stáva nosovým (nasolalia), slabosťou žuvacích svalov, atrofiou jazyka a fascikuláciami na jazyku.

Neskôr sa vyvinie tzv. sialorea, čo je vytekanie slín v dôsledku neschopnosti ich prehĺtania. S týmito ťažkosťami je náročné prijímať stravu, preto sa u pacientov rozvíja malnutrícia a podvýživa. S jej rozvojom sa zhoršuje aj prognóza pacienta.

Postihnutí s čisto bulbárnym syndrómom prežívajú v priemere 3 - 4 roky. 

Malé percento prípadov ALS sa prvýkrát prejaví ako respiračná slabosť.

Dochádza k nej v dôsledku postihnutia respiračných svalov. Rozvíja sa hypoventilácia a hyperkapnia (vysoká koncentrácia CO2 v krvi), zozačiatku najmä v spánku. Pacienti sa prebúdzajú s bolesťami hlavy, počas dňa trpia únavou a nervozitou.

V konečnom štádiu dochádza k respiračnému zlyhaniu, na ktoré pacienti s ALS umierajú. 

Súčasťou bohatého klinického obrazu sú aj poruchy kognitívnych funkcii a psychické, či emočné problémy.

Ide najmä o tieto sprevádzajúce ťažkosti:

• frontotemporálna demencia, 
• depresia, 
• emočná labilita, 
• únava, 
• poruchy spánku, 
• zápcha, 
• chronické bolesti.

V dnešnej dobe pokročil pohľad na ALS a momentálne sa označuje skôr za syndróm, ktorý sa môže prejaviť rôznou symptomatikou.

Známych je 8 tzv. fenotypov, pod ktorými sa ALS manifestuje:

1. Spinálny fenotyp

Počiatok ochorenia sa prejavuje najmä svalovou slabosťou na končatinách. Celkovo ním trpí až 70% pacientov. 

2. Bulbárny fenotyp

Prejavuje sa poruchou prehĺtania, reči, atrofiou jazyka, fascikuláciami na jazyku (svalové zášklby). Končatinové príznaky sa objavujú až neskôr.

3. Progresívna svalová atrofia 

Postihnutie je izolované iba na dolný motoneurón, teda na nervovosvalovú platničku.

4. Primárna laterálna skleróza 

Ide o čisté postihnutie horného motoneurónu v mieche. Je to vzácny typ.

5. Pseudopolyneuritická forma

Postihnutie je viditeľné len na svaloch končekov prstov.

6. Hemiplegická forma

Prejavuje sa centrálnou obrnou končatín iba jednej strany tela. Postihnutie motoriky tváre chýba.

7. Brachiálna amyotrofická diplégia

Prítomná je zmiešaná obrna horných končatín a diskrétnou poruchou hybnosti na dolných končatinách.

8. Monomelická svalová atrofia (flail leg syndrom)

Porucha motoriky je iba na jednej končatine, a to iba na dolnom motoneuróne.

Charakteristický je svalovou slabosťou, atrofiou nohy, najmä na chodidle a prstoch. Postihuje pacientov medzi 15 - 25 rokom života, avšak po manifestácii príznakov sa už ďalej nerozvíja, zostáva stacionárny, bez progresie na ďalšie svalové skupiny.

Preto sa ALS diagnostikuje špecifickým spôsobom nazývaným „per exclusionem”, čiže vylúčením všetkých ostatných možných ochorení.

Diagnostické kritériá sa delia na pozitívne čiže to, čo sa v klinickom náleze musí nachádzať a negatívne, ktoré musia chýbať, ak chceme vysloviť diagnózu ALS.

1. Pozitívne diagnostické kritériá: postihnutie periférneho motoneurónu, centrálneho motoneurónu a progresia tohto postihnutia v čase.
2. Negatívne diagnostické kritériá: chýbajú príznaky iných neurologických ochorení, chýba porucha zvieračov (sfinkterov), nedotknuté sú aj okohybné nervy a svaly, kognitívny deficit nie je výrazný ale iba diskrétny. 

Kľúčovým vyšetrením pri diagnostike ALS je vyšetrenie elektromyografiou (EMG).

Princípom tohto vyšetrenia je vyhľadávanie určitých patologických elektrických zmien vznikajúcich vo svaloch a nervových vláknach.

Tieto zmeny sa dajú zachytiť buď ihlovými elektródami, ktoré sa zavádzajú tesne pod povrch kože, alebo tiež povrchovými elektródami, tie sa prilepia priamo na povrch kože. 

Podráždením elektrickými impulzmi príslušných nervových vlákien, alebo koreňov, vyvoláme odpoveď, ktorú odsledujeme z povrchu svalu alebo nervu. Takto sa dozvieme akú vodivosť má daný vyšetrovaný nerv. 

Podráždenie môže byť spojené s bolestivým alebo nepríjemným pocitom. 

Informácie z týchto povrchových elektród, alebo z elektródovej ihly, sa spracujú v počítači.

Vo forme charakteristických kriviek sa obraz prevedie na monitor počítača. Tento grafický záznam elektrických zmien vo svale sa nazýva elektromyogram. 

Pre diagnostiku ALS sa používajú diagnostické kritériá El Escorial, ktoré boli niekoľkokrát modernizované a v súčasnej dobe považujú klinický priebeh za rovnocenný ku obrazu elektromyografických abnormít, spôsobených postihnutím periférneho motoneurónu.

Podľa týchto kritérii sa hodnotia funkcie 4 oblastí:

1. mozgový kmeň (svaly jazaky, žuvací sval masseter),
2. oblasť hrudnej miechy (svaly v blízkosti chrbtice a brušné svaly),
3. krčná oblasť,
4. lumbosakrálna oblasť.

O definitívnej ALS môžeme hovoriť, ak je klinický a patologický nález na EMG prítomný v troch týchto oblastiach. 

Pravdepodobná ALS je diagnóza s nálezom klinickej a EMG patológie v dvoch týchto oblastiach a zároveň sú prítomné aspoň niektoré známky postihnutia dolného motoneurónu.

V oblasti kmeňa a hrudnej miechy je však postačujúce, ak je abnormálny nález prítomný len v jednom svale.

EMG metódou vieme zachytiť motorickú axonálnu neuropatiu a aj fascikulácie - svalové zášklby, spôsobené stratou inervácie svalov. Tento nález môže byť pozitívny dokonca aj niekoľko rokov pred vznikom charakteristického klinického obrazu ALS, teda obrny.

Samotné fascikulácie však ešte neznamenajú aj prítomnosť ALS.

Občas sa môžu vyskytnúť aj u úplne zdravých osôb, alebo aj pri iných neurologických ochoreniach. Typicky pri chronikckých radikulitídach, ktoré vznikajú napríklad pri herniách platničiek.

Zobrazovacie vyšetrenia slúžia v tomto prípade len na vylúčenie inej patológie, spôsobujúcej príznaky. 

Na magnetickej rezonancii sú viditeľné isté zmeny, ale nie sú špecifické pre ALS, preto v diagnostike nemajú váhu. 

Čo sa týka prevedenia lumbálnej punkcie a následného vyšetrenia likvoru, v dnešnej dobe prístrojového vybavenia EMG, stratilo takisto svoj význam. 

Stále prebieha výskum možných biomarkerov nachádzajúcich sa v likvore u pacientov s ALS už niekoľko rokov pred manifestáciou klinického obrazu. Sľubným sa zdá byť vyšetrenie zvýšenej prítomnosti neurofilament v likvore. 

Diferenciálna diagnostika 

ALS je diagnóza, ktorá sa potvrdí vylúčením iných ochorení, najčastejšie týchto:

• Myelopatia krčnej miechy pri hernii platničky

Prítomné sú bolesti krčnej chrbtice, porucha citlivosti, radikulárne vyžarujúce bolesti do hornej končatiny. Diagnózu potvrdí MRI alebo CT vyšetrenie krčnej miechy. 

• Multifokálna motorická neuropatia

Progreduje veľmi pomaly a na rozdiel od ALS postihuje len periférny motoneurón. 

• Kenedyho choroba (spinobulbárna svalová atrofia)

Dedičné genetické ochorenie, ktoré je viazané na X- chromozóm, teda ochorenie prenášajú ženy a trpia ním iba muži. Prítomná je progredujúca svalová slabosť a atrofie svalov s fascikuláciami na končatinách a na jazyku. Postihnutie centrálneho motoneurónu však chýba. Viditeľným znakom je aj gynekomastia. 

• Ochorenia svalov

Pomaly progredujúce ochorenia ako polymyozitída alebo myozitída. Odlíši ich EMG, alebo biopsia svalu.

• Sekundárne formy ALS pri tzv. paraneoplastickom syndróme

Niektoré onkologické ochorenia môžu vyvolávať ako sprievodnú symptomatiku rôzne neurologické príznaky a ochorenia. Takýto syndróm sa nazýva paraneoplastický. Ide o vzácne ochorenia. Častejšie sa vyskytuje klasická ALS a zároveň pacient trpí onkologickým ochorením.

Spočiatku pacienti pociťujú nešpecifické problémy s jemnou motorikou, napríklad neobratnosť pri zapínaní gombíkov, pri šití, odomykaní dverí, písaní atď. 

Na dolných končatinách môže byť prvým príznakom tzv. padavá noha, alebo kohútia stepáž, čiže paréza chodidla. Pri takýchto symptómoch sa málokedy myslí na ALS a uvažuje sa o bežnejších neurologických ochoreniach spôsobujúcich periférne parézy, napríklad o radikulitídach, či úžinových syndrómoch.

Po čase sa objavuje svalová slabosť a svalové atrofie. K nim sa pridružia fascikulácie. Celý priebeh je sprevádzaný zhoršujúcou sa únavou a zníženou fyzickou aktivitou.

Pacienti postupne strácajú schopnosť postarať sa sami o seba, potrebujú pomoc pri denných činnostiach, pri podávaní stravy, s chôdzou a neskôr s vozíčkom.

V terminálnom štádiu je najrizikovejšia progredujúca dychová nedostatočnosť. Takýto pacient je vysoko náchylný na respiračné infekcie, na ktoré rýchlo umiera.

Doba prežitia od stanovenia diagnózy sa asi v polovici prípadov pohybuje okolo 2 a pol roka. 
Asi 20% pacientov prežívajú 5 až 10 rokov.

Medzi negatívne prognostické faktory s výraznejším skrátením života patria:

• starší vek pri diagnostikovaní ALS,
• skoré postihnutie respiračného svalstva,
• začiatok v bulbárnej oblasti.