Fabryho choroba: Aké príznaky má toto vzácne genetické ochorenie?

Takéto choroby sa označujú ako „Orphan diseases”, teda ojedinelé choroby.

Nevýhodou ich ojedinelosti je, že keďže nimi trpí len veľmi malé percento populácie, nie je tvorený tlak na farmaceutické spoločnosti, aby podporili výskum a vývoj liekov na tieto raritné ochorenia. 

Tak je to aj s Fabryho chorobou. Poznáme príčinu tohto ochorenia, ale dostupná je stále len symptomatická, alebo substitučná liečba.

Fabryho choroba je viazaná na X chromozóm. Ženy majú vo svojom genóme dva X chromozómy, muži jeden X a jeden Y. 

Pri tejto vrodenej chorobe dochádza k mnohým multiorgánovým poškodeniam.

Spôsobené sú metabolickým defektom degradácie glykosfingolipidov, ktoré sa vo zvýšenom množstve ukladajú v bunkových lyzozómoch (organela obsahujúca enzýmy) všade v organizme.

Najviac postihnuté sú orgány srdcovo-cievneho systému a obličky.

Glykosfingolipidy sú, zjednodušene povedané, zlúčeniny lipidu, teda tuku, so sacharidovou zložkou. Sú to deriváty ceramidu.

Tieto chemické zlúčeniny majú v organizme rôzne dôležité funkcie, jednou z nich je napríklad stavebná funkcia v bunkových membránach, ktoré sú vďaka glykosfingolipidom stabilnejšie a pevnejšie. 

Najviac sa vyskytujú v mozgu, ako cerebrosidy a gangliozidy, ale aj v niektorých ďalších orgánoch ako je pečeň, slezina, obličky, cievy a iné. 

Frekvencia výskytu Fabryho choroby je približne 1 : 40 000. Toto číslo môže byť však podhodnotené, keďže ide o vzácne ochorenie, nie je jeho diagnostika dostatočná, niekedy sa diagnostikuje až po smrti pacienta. 

Choroba postihuje všetky rasy a etnické skupiny. U mužov je ochorenie závažnejšie ako u žien, taktiež býva u mužov skôr diagnostikované a muži sa s týmto ochorením nedožívajú tak dlhého veku ako ženy. 

Táto choroba bola po prvýkrát opísaná už v roku 1898. Dvaja nemeckí dermatológovia, William Anderson a Johannes Fabry, si nezávisle od seba, všimli na svojich pacientoch kožné zmeny, ktoré nazvali angiokeratómy. Preto sa táto choroba v staršej literatúre nazýva aj Fabryho-Andersenova choroba.

S ochorením pracovali aj ďalší významní vedci a lekári ako Brady, ktorý v 19. storočí vysvetlil príčinu zvýšeného ukladania glykosfingolipidov na princípe defektu v enzýme alfa-galaktozidázy. Kornreich so svojimi kolegami dešifrovali genetický kód pre tento enzým, čím umožnili jeho laboratórnu prípravu.

Tento pohlavný chromozóm, okrem iného, kóduje aj proteíny pre vznik lyzozomálneho enzýmu zvaného alfa-galaktozidáza.

Keďže muži majú iba jeden chromozón X, ale ten je poškodený mutáciou, bude u nich ochorenie závažnejšie a budú postihnutí plne rozvinutou formou. Tento mutovaný X-chromozóm predávajú ďalším generáciám, všetkým svojím dcéram. 

Na syna sa prenáša zdravý Y-chromozóm, preto synovia nikdy nebudú ochorenie dediť po otcovi. 

Naopak dcéry získajú otcov zmutovaný X-chromozóm a od matky zdravý X-chromozóm, takže ochorenie zdedia, ale prejavy budú skôr ľahšie, alebo variabilné.

Prenášačom ochorenia môže byť aj žena, majiteľka dvoch X-chromozómov, ak jej potomkovia zdedia práve ten X-chromozóm, ktorý je poškodený mutáciou. Štatisticky jedna polovica potomstva dostane zdravý a druhá polovica mutovaný gén, avšak v reálnom živote je to o náhode.  

Známych je asi 200 mutácii tohto génu, ktorý vedie ku Fabryho chorobe.

Pri nedostatku alfa-galaktozidázy sa v lyzozómoch (preto aj názov „lyzozómová choroba”) hromadí glykosfingolipid, ktorý svojím nadbytkom poškodzuje štruktúru a funkciu orgánov tela. 

Okrem dysfunkcie lyzozómov sa na poškodení zúčastňuje aj oxidačný stres, porucha vápnikových a draslíkových bunkových kanálov, ktoré spôsobujú dysreguláciu medzi príjmom a výdajom živín.

Následne je poškodený energetický metabolizmus bunky, čo spôsobí jej smrť. 

Postihnutie ciev zapríčiňuje zhoršený prívod živín a kyslíka ku tkanivám. Tkanivá fibrotizujú, čiže z funkčných orgánov za stávajú bezcenné, stvrdnuté, väzivové hmoty. 

Niekedy sa môžu objaviť iba niektoré z príznakov, príkladom sú napr. ženy s neskorším nástupom a s miernou formou ochorenia. 

Existuje viacero foriem Fabryho choroby.

Klasická forma, s plne rozvinutým klinickým obrazom, najčastejšie postihuje mužov. Atypické varianty sú subtypy, kedy ochorenie môže postihovať predominantne iba jednu orgánovú sústavu, napr. obličkový sybtyp alebo srdcový variant.

Klasická forma Fabryho choroby

Táto forma sa vyvíja vtedy, ak je aktivita enzýmu alfa- galaktozidázy menej ako 1 % z normy. 

Neurologické príznaky

Prvé príznaky sa objavujú už v detskom veku. Deti trpia tzv. akroparestéziami. Sú to nepríjemné brnivé, pálivé, bolestivé pocity na končekoch rúk a nôh, najmä prstov. 

Príčinou týchto zvláštnych pocitov je poškodenie tenkých periférnych nervových vlákien. Pacienti ich môžu pociťovať každý a celý deň, avšak zhoršia sa v prostredí so zvýšenou teplotou, pri horúčke, cvičením, alebo stresom, či emočne náročnou situáciou. 

Postihnutím ciev stúpa riziko tvorby zrazenín s následnou embolizáciou do mozgu. Pacient trpí častými bolesťami hlavy a závratmi.

Takisto je zvýšené riziko náhlej cievnej mozgovej príhody, kedy zrazenina upchá cievu v mozgu. Takto dôjde k nedokrveniu, teda ischémii. Predstavuje to jeden zo život ohrozujúcich rizík pri Fabryho chorobe.

Obličkové poškodenie

Jedným z najzávažnejších poškodení je strata funkcie obličiek - nefropatia.

Už v 20. roku života pacienta sú v krvi a v moči prítomné laboratórne známky poškodenia. Začínajú ako mikroalbuminúria, teda prítomnosť najmenších molekúl bielkovín v moči.

Pri progredovaní poruchy začnú obličky „prepúšťať” do moču aj väčšie častice bielkovín a rozvinie sa proteínúria. Pri normálnej funkcii obličiek sa bielkoviny v moči nenachádzajú, pretože ich obličky šetria pre potreby organizmu. 

S vekom sa táto porucha zhoršuje. Glykosfingolipidy sa postupne hromadia všade v obličkách, v ich v bunkách, obličkových kanálikoch, v cievach a hladkých svaloch.

Tieto zmeny sú žiaľ nevratné. Rozvíja sa segmentálna glomeruloskleróza, teda progresívna strata a väzivovatenie najdôležitejšej obličkovej jednotky - glomerulov. V krvi sa hromadia dusíkaté odpadové látky, najmä močovina.

Posledné štádium ochorenia je zlyhanie obličiek. V tomto štádiu je prítomná skleróza a atrofia už aj obličkových tubulov.

Pacienti v tomto štádiu potrebujú byť hemodializovaní a pripravení na možnú potrebu transplantácie obličiek. Stáva sa tak medzi ich 40. – 50. rokom života. 

Respiračné poškodenie

Hromadením glykosfingolipidov v pľúcach a bronchoch spôsobuje obštrukčné ochorenie. Prejavuje sa dýchavičnosťou, v pokoji aj pri aktivite, piskotom pri dýchaní, chronickým kašľom a častými zápalmi priedušiek.

Srdcovo-cievne postihnutie

Poškodenie ciev a srdca je najčastejšou príčinou úmrtia pacienta s Fabryho chorobou. Glykosfingolipidy sa ukladajú v bunkách, ktoré tvoria vnútornú výstelku (endotel) srdca. 

Takéto zmeny na srdci zapríčiňujú zhoršené prekrvenie srdcového svalu ako takého, preto pacienti pri námahe pociťujú bolesť za hrudnou kosťou (angina pectoris), sú dýchaviční a hrozí im ischemické poškodenie srdca s následným infarktom myokardu a smrťou.

Prestavbou srdcovej svaloviny vzniká tzv. hypertrofická kardiomyopatia, kedy je najmä ľavá komora zhrubnutá a zväčšená. Takáto hrubá svalovina má väčšie nároky na výživu, a preto je náchylnejšia na vznik ischémie. 

Ďalej táto svalovina väzivuje, čím sa stráca schopnosť srdca efektívne pumpovať. 

Srdcové chlopne sú postihnuté takisto. Ich poškodením vzniká nedomykavosť, alebo prolaps mitrálnej, či trojcípej chlopne. 

Arytmie, teda poruchy rytmu srdca, sú častým symptómom Fabryho choroby u mladých a aktívnych ľudí okolo dvadsiatky. Sú vysokým rizikom nevysvetliteľného náhleho úmrtia mladého človeka.  

Až jedna pätina týchto pacientov má počas života implantovaný kardiostimulátor. 

Kožné príznaky

Najviditeľnejšie príznaky Fabryho choroby sú početné kožné výrastky tzv. angiokeratómy. Sú to útvary, ktoré sú podobné bradavici.

Najčastejšie sa vyskytujú v oblasti medzi pupkom a kolenami, v oblasti stehien, slabín a zadku. Niektoré sú viditeľné aj v ústach. 

Angiektázie sú malé, purpurovo červené bodky, ktoré vznikli ako rozšírenie drobnej cievky v koži, ktorá má oslabenú svoju cievnu stenu. Vekom ich počet pribúda.

Pacienti s Fabryho chorobou majú problém potiť sa. Tento symptóm sa nazýva hypohydróza, alebo anhydróza.  Poškodené sú bunky potných žliaz v koži a vegetatívny nervový systém, ktorý riadi vylučovanie z týchto žliaz.

Keďže pacient nevie regulovať teplotu svojho tela, trpí neznášanlivosťou tepla či chladu.

Gastrointestinálne príznaky

Problémy s trávením sa u pacientov objavuje už v skorom veku a  spôsobuje ich zvýšené ukladanie glykosfingolipidov do vegetatívnych ganglií čreva a brušných ciev. 

Pacienti trpia častými hnačkami a bolesťami brucha, ktoré prichádzajú pri zvýšenej činnosti čriev, čiže najmä po jedle. Ďalšími príznakmi sú nafukovanie, nevoľnosť a vracanie.  Preto pacienti trpia nechutenstvom a výrazne chudnú. 

Očné príznaky

Fabryho choroba výrazne postihuje oko a zrak jedinca. Typickým je poškodenie očnej rohovky tzv. rohovka verticillata.

Charakterizovaná je špirálovitými útvarmi na rohovke, ktoré sú viditeľné pri vyšetrení štrbinovou lampou u očného lekára. 

Okrem toho všetkých pacientov postihuje zákal rohovky. 

Cievne poškodenie oka, najmä cievy, ktorá vyživuje sietnicu, môže spôsobiť zhoršenie zrakovej ostrosti až slepotu. 

Fabryho zákal je názov pre subkapsulárnu kataraktu. Šošovka je zanesená granulami z nadbytku lipidov. 

Sluchové príznaky

Ťukanie, pískanie, hučanie, šušťanie a iné nepríjemné zvuky počuteľné v ušiach bez okolitého podnetu sa nazýva tinnitus. Je prvým znakom postihnutia sluchu. 

Poškodenie vnútorného ucha a jeho ciev progreduje až do úplnej hluchoty. Okrem orgánu sluchu sa vo vnútornom uchu nachádza aj rovnovážny orgán, ktorý udržuje stabilitu tela.

Pri jeho poškodení pacienti trpia závratmi a poruchou chôdze pri neschopnosti udržať rovnováhu. 

Ostatné príznaky

Ukladanie glykosfingolipidov do stien lymfatických ciev a uzlín spôsobí zhoršenie odtoku lymfy. Následne vznikajú opuchy, najmä dolných končatín, ale môžu byť prítomné aj inde na tele, spravidla asymetricky. 

Priapizmus je výraz pre bolestivú erekciu, ktorá je prítomná bez sexuálneho vzrušenia, alebo trvá viac ako 4 hodiny po sexe.

Významným príznakom, ktorý zhoršuje kvalitu života takmer všetkým pacientom je zhoršenie psychickej pohody, depresia, úzkostná porucha a dokonca samovražedné sklony. 

Ak majú pacienti prítomnú aspoň nejakú aktivitu enzýmu α-galaktozidázy, tak klinický obraz ich ochorenia nemusí byť plne rozvinutý. Takéto formy sú tzv. atypické. 

Choroba predominantne postihuje jeden orgán napr. srdce, obličky, oči atď.. Prvé prejavy nastupujú neskôr, ako pri klasickej forme, zväčša po 40. roku života.

Určenie takto raritnej diagnózy je náročné, avšak treba na ne pri diagnostike myslieť.

Kľúčové je dôkladné fyzikálne vyšetrenie a anamnéza pacienta, zameraná na rodinnú anamnézu. Varovný prst je zdvihnutý vtedy, ak pacient udáva nevysvetliteľné úmrtia mladých členov rodiny na ischemické príhody, infarkty, ťažkosti s obličkami, respiračným systémom a podobne. 

Vyšetrenia by mali byť zamerané na tieto znaky a symptómy:

• angiokeratómy na koži,
• angiektázie,
• suché ruky, neznášanlivosť tepla,
• neostré, zahmlené videnie, vysoká dioptria,
• poruchy rytmu srdca,
• na ECHO vyšetrení prítomné zväčšenie srdca,
• nedomykavé, alebo prolabované chlopne,
• zvýšené hodnoty kreatinínu v krvi nad normu,
• pri 24-hodinovom zbere moču sú zvýšené celkové bielkoviny, sodík, prítomnosť glykosfingolipidov,
• MRI vyšetrenie mozgu, 
• angiografia mozgových ciev, 
• vyšetrenie pľúc a spúta (vykašľaný hlien),
• gastrofibroskopia,
• ORL vyšetrenie a audiometria,
• krvný obraz a biochémia krvi, 
• vyšetrenie močového sedimentu, 
• psychologické, eventuálne psychiatrické poradenstvo

Biopsia orgánu

Ide o odber vzorky z tkaniva, ktoré sa následne vyšetrí pod mikroskopom, tzv. histologické vyšetrenie. 

Pri Fabryho chorobe sa vzorky odoberajú najmä z kože, z obličky, zo žalúdka, srdca, či pľúc.

Vo vzorke sa detekuje množstvo nahromadených depozitov glykosfingolipidov v bunkách.

Vyšetrenie enzýmovej aktivity

Vyšetruje sa aktivita enzýmu alfa - galaktozidázy A, ktorý je pri Fabryho chorobe neaktívny. 

Detekuje sa z plazmy a z krvných buniek. 

Najmodernejšie je enzymatické vyšetrenie pomocou fluorimetrickej metódy. 

Genetika

Genetické vyšetrenie je zamerané na detekciu mutácie génu Xq 22. 

Dôležité je pri prvom nájdenom jedincovi, vykonať genetické vyšetrenie aj u ostatných členov rodiny, čím sa u nich významne urýchli diagnostika a liečba. 

Možné je vyhľadávanie genetickej mutácie aj pred narodením potomka, tzv. prenatálnou diagnostikou.  

DNA sa testuje z choriových klkov, čo sú časti placenty, ktoré voľné plávajú v plodovej vode a obsahujú genetickú informáciu dieťaťa. Amniocentéza, teda odobratie plodovej vody, sa vykonáva v 14. týždeň tehotenstva, iba u chlapcov. 

Začínajú typicky akroparestéziami na rukách a nohách. Ďalej sa pridružuje znížené potenie, intolerancia tepla, časté a ťažké horúčky, výrastky na koži a zhoršené videnie. 

Závažná je porucha funkcie obličiek. Tá sa začína ozývať už medzi 20. – 30. rokom života. 

Okolo 40. roku života majú pacienti ťažkosti so srdcom a neurologické problémy. 

V tomto veku sú už pacienti hemodializovaní pre zlyhanie obličiek.  

Najčastejšou príčinou smrti je infarkt myokardu s následným zlyhaním srdca a náhla cievna ischemická príhoda. 

Vďaka symptomatickej liečbe a moderným diagnostickým metódam, či genetickej analýze sa v súčasnosti pacienti dožívajú vyššieho veku.

Priemerná doba prežitia je u mužov 50–60 rokov. Postihnuté ženy sa dožívajú, pre ľahšie postihnutie, dlhšieho veku a to 60–70 rokov.