Čo je to cystická fibróza, aké má príznaky? Príčiny, diagnostika

Za najzávažnejšie sa považuje poškodenie pľúc a pečene, ktoré sú v konečnom dôsledku aj príčinou skrátenia života týchto pacientov.

Liečba je komplexná, zameraná na riešenie symptómov všetkých orgánových sústav. Pri zlyhaní konzervatívnej terapie nasleduje transplantácia orgánov, ktorá je často potrebná už v mladom veku.

Cystická fibróza je ochorenie známe už od stredoveku. Pre jej hlavný príznak, ktorým je tvorba väzkého hlienu, dostala svoj starší názov - mukoviscidóza. 

Prvý lekársky opis tohto ochorenia vytvoril v roku 1936 doktor Fanconi, pediater pôsobiaci vo Švajčiarsku. Postupom času sa k nemu pridávali ďalší lekári a vedci, ktorí obohacovali diagnózu o ďalšie významné poznatky. 

Snáď najvýznamnejším objavom v rámci tohto ochorenia, bola lokalizácia génu, ktorého mutácia spôsobuje cystickú fibrózu a jej symptómy.

O tento objav sa zaslúžili molekulárny biológovia Robert Williamson a L.C. Tsui, ktorí v roku 1985 gén lokalizovali a v roku 1989 ho aj úspešne izolovali, rovnako ako aj produkt tohto génu. 

Gén pre cystickú fibrózu sa nachádza na 7. chromozóme. Jeho produkt je transmembránový regulátor vodivosti (CFTR).

Ide o chloridový kanál, ktorý sa nachádza v mebránach každej jednej bunky ľudského tela. Prepúšťa chloridové ióny smerov von alebo dnu do bunky. Mutácia tohto génu spôsobí nefunkčnosť chloridového kanála. 

S mutáciou génu pre CFTR sa narodí jedno dieťa z 2 500 zdravo narodených detí. Ide o najčastejšie dedičné ochorenie u kaukazskej rasy. V minulosti bolo toto ochorenie považované za letálne, pretože deti sa často nedožívali puberty.

S dnešnou modernou liečbou sa cystická fibróza považuje za ochorenie, ktoré je „život skracujúce”.

Človek s cystickou fibrózou sa môže dožiť aj 45 rokov. 

Nosičstvo mutácie CFTR  je však v populácii omnoho častejšie. Odhaduje sa, že približne každý 25. človek je nositeľom mutácie pre chloridový kanál. 

V stredoveku boli paradoxne títo ľudia zvýhodnení a to „imunitou” voči smrtiacej cholere (pôvodca baktéria Vibrio Cholerae). 

Cholera spôsobovala mohutné hnačky s masívnym únikom solí a vody z tela. Ľudia primárne umierali na dehydratáciu a rozvrat vnútorného prostredia.

Keďže títo ľudia mali mutovaný CFTR kanál, cholerový toxín sa na naň nevedel naviazať a tak u nich nedošlo k hnačkám s únikom chloridov a vody. 

Dedičnosť, s akou sa tento gén dedí sa nazýva „autozomálne recesívna dedičnosť”. V praxi to znamená, že obidvaja rodičia sú nosiči mutácie, tzv. bezpríznakoví heterozygoti (Aa).

Ak ich dieťa zdedí od každého z rodičov recesívnu alelu (a), tak sa u neho ochorenie prejaví (aa). Riziko narodenia chorého dieťaťa pri obidvoch rodičoch s nosičstvom mutácie génu je 25 %. 

Ochorenie sa vždy dedí horizontálne, teda z rodičov na potomstvo a to obgeneračne. Obidve pohlavia môžu byť postihnuté rovnakou mierou. Pri príbuzenských sobášoch je riziko mutácii zvýšené. 

Dnes je známych približne 1500 mutácii, ktoré vedia poškodiť gén pre cystickú fibrózu a znefunkčniť chloridový kanál.

Za znefunkčnenie sa považuje buď úplné porušenie jeho funkciu, alebo jeho neschopnosť začleniť sa do bunkovej membrány na miesto svojej funkcie, alebo jeho nedostatočné vytváranie v tele. 

Okrem toho, že chloridový kanál presúva ióny chlóru von a dnu z bunky, má aj mnoho iných funkcií.

Napríklad reguluje ostatné membránové kanály na presun iných iónov, okysluje bunkové organely konkrétne Golgiho aparát, ktorý sa aktívne podieľa na transporte dôležitých produktov, reguluje prenos proteínov dnu a von z bunky a je zodpovedný za antibakteriálnu a baktericídnu schopnosť buniek tvorbou oxidov dusíka.

Nefunkčnosť chloridového kanála spôsobuje vysoký obsah chloridových (Cl) a sodíkových (Na) iónov v pote. Preto je pot detí s cystickou fibrózou slaný (NaCl). 

V ostatných dôležitých orgánových systémoch ako je dýchací systém, gastrointestinálny systém (najmä pankreas, žlčník, pečeň, črevo) a pohlavný systém dochádza k zvýšenej absorbcii sodíka.

Sodík so sebou sťahuje vodu. Keďže sa sodík vo zvýšenej miere absorbuje do buniek aj s vodou, dochádza k dehydratácii všetkých výlučkov, ktoré orgány produkujú. 

Výsledkom dehydratácie vylúčkov je hustý a viskózny hlien v dýchacích cestách, zhoršené vylučovanie pankreatických enzýmov, zahustená žlč, väzký hlien v črevách, v pohlavných orgánoch a znížená tvorba spermií. 

Poruchou okyslovania (znižovania pH) Golgiho aparátu dochádza k zníženiu tvorby dôležitých chemických zlúčenín síry, ktoré majú funkciu pri „zrieďovaní” hlienu.

Druhou významnou funkciou Golgiho aparátu je aktivita sialotransferáz. Ich poruchou vznikajú asialogylkozidy, ktoré následne tvoria receptor pre baktérie najmä zo skupiny Pseudomonas species. 

Ide o kmene baktérii, ktoré sú rezistentné na široké spektrum antibiotík a ich liečba je náročná a zdĺhavá. U pacientov s cystickou fibrózou je typická chronická kolonizácia týmto patogénom.

Príznaky z dýchacieho systému

Zahustený hlien prítomný v dýchacích cestách upcháva najmä drobné časti bronchiálneho stromu. Znemožnený je aj pohyb drobných cílií, čo sú tenké výbežky sliznice, ktoré svojim vlnivým pohybom očisťujú dýchacie cesty.

Dôsledkom je znížená prirodzená obranyschopnosť respiračnej sliznice. Navyše vydychovaný vzduch obsahuje nízke množstvo dusíka, ktorý má antimikrobiálnu funkciu.

Výsledkom týchto patologických pochodov sú nasledovné symptómy: 

• imunitný chronický zápal dýchacích ciest
• bronchiektázie (rozopnutie bronchiol so zápalom)
• tvorba cýst s lemom fibrózneho (tuhého a neelastického) tkaniva
• chronický zápal prínosových dutín - pansínusitída
• nosové polypy 
• opakované infekcie rezistentnými baktériami z rodu Pseudomonas, Streptococcus Aureus, Haemophilus Influenzae a Burkholderia Cepacia, ktorá vedie k cepacia syndrómu, čo je zápal pľúc s tvorbou abscesov a rozvojom sepsy a orgánovým zlyhaním.
• časté mykózy - napadnutie dýchacích ciest plesňami
• respiračná insuficiencia (zlyhanie pľúc), následkom ktorej je predčasná smrť
• paličkovité prsty - spôsobené otvorení cievnych spojok pri dlhodobej hypoxii (nedostatočný prívod kyslíka ku tkanivám) 

Príznaky z tráviaceho systému

V črevách je prítomný zahustený hlien, ktorý znemožňuje pohyb črevných klkov a zhoršuje črevnú pasáž. Dochádza k upchatiu čriev.

Tento príznak môže byť prítomný u dieťaťa už v maternici, kedy sa v črevách hromadí tzv. mekónium (obdoba stolice u plodu) a po narodení dieťa nie je schopné prvej stolice, tzv. smolky. Vzniká črevná nepriechodnosť tzv. mekóniový ileus.

V dospelosti sa táto situácia nazýva tzv. distálny intestinálny obštrukčný syndróm (DIOS). Vzniká buď pri nedostatočnom príjme tekutín alebo pri zjedení lepkavej stravy napr. varenej kukurice. 

Pankreas je žľaza, ktorá vylučuje tekuté pankreatické šťavy obsahujúce tráviace enzýmy. Pri zahustení a dehydratácii týchto štiav dochádza k upchatiu žľazových vývodov.

Avšak pankreas tieto šťavy neprestane produkovať a tak sa hromadia vnútri orgánu za vzniku cýst. Cysty sú obalované tvrdým fibrotickým tkanivom.

Tlakom hromadiaceho sekrétu a početnými cystami sa znehodnocuje tkanivo pankreasu, ktoré postupne stráca svoju funkciu produkcie enzýmov.

Cysty vyplnené šťavami po preplnení praskajú. Do okolia orgánu sa vylejú tráviace enzýmy, ktoré  trávia, deštruujú a „nahlodávajú” okolité brušné orgány.

Tento stav je sprevádzaný krutou bolesťou v hornej časti brucha, v okolí pupka a pod ľavým rebrovým oblúkom. Stav sa nazýva pankreatitída - zápal pankreasu. 

Pankreatitídy sa epizodicky opakujú. Zapálené tkanivo sa hojí za vzniku fibrotického jazvového tkaniva. Vzniká cystická fibróza pankreasu. Tento typický príznak môže byť prvým a jediným symptómom cystickej fibrózy. 

Opakujúce sa zápaly pankreasu a tvorba fibróznych jaziev poškodzuje aj Langerhansove ostrovčeky, ktoré produkujú inzulín. Zníženým vylučovaním inzulínu do krvi vzniká diabetes, teda cukrovka. 

Žlčovody obsahujú zahustenú žlč, ktorá má sťažené vylučovanie a dochádza k stáze žlče a tvorbe žlčových kameňov. Dôsledkom chronického zápalu dochádza k nekróze buniek (odumieranie) a tvorbe fibrotického tkaniva za vzniku cirhózy pečene. 

Znížená obranyschopnosť sliznice tráviaceho traktu vedie k pomnoženiu baktérii, najmä klostrídií, ktoré spôsobujú objemné hnačky, ktoré sú pri súčasnej poruche pankreasu s vysokým obsahom mastnej stolice. 

Zhrnutie príznakov z GIT:

• črevná nepriechodnosť
• recidivujúce pankreatitídy
• cukrovka 
• tvorba žlčových kameňov a zápal žlčníka
• cirhóza pečene
• klostrídiové hnačky
• rektálny prolaps

Podvýživa u pacientov s CF

Pacienti s cystickou fibrózou, ktorá spôsobuje dýchacie ťažkosti, chronický kašeľ a opakované infekcie majú zvýšené nároky na výživu.

Avšak zlá črevná pasáž, sťažené vstrebávanie živín cez hustý hlien pokrývajúci sliznicu čreva, nefunkčný pankreas a znížený obsah tráviacich enzýmov, žlčové kamene a sťažená sekrécia žlče do čreva spôsobuje zhoršené trávenie a vstrebávanie dôležitých živín, najmä tukov. 

Okrem toho prehĺtanie vykašľaných hlienov, bolesti brucha a prítomný chronický zápal v tele znižujú chuť do jedla. Preto pacienti s CF trpia podvýživou a malnutríciou s ťažkým nedostatkom vitamínov, najmä tých, ktoré sú rozpustné v tukoch a to A, D, E a K. 

Príznaky z reprodukčného systému

Pohlavné dozrievanie a nástup puberty je u detí s CF spomalené. Príčinou sú chronicky prebiehajúce zápaly a malnutrícia najmä tukov, ktoré sú nevyhnutné pre pohlavné dozrievanie a produkciu pohlavných hormónov. 

Väčšina mužov (98 %) s cystickou fibrózou je neplodných. Je to dané zúžením až „zlepením” stien obidvoch semenovodov.

Semenovod privádza spermie zo semenníka do močovej rúry odkiaľ sú vypudzované pri ejakulácii. Spermie sa nemôžu dostať zo semenníka do ejakulátu. Sexuálne funkcie sú však úplne zachované. 

Ženská neplodnosť je menej častá, 80 % žien môže otehotnieť a dokonca aj donosiť zdravého novorodenca, avšak počatie je náročnejšie pre väzký hlien prítomný na krčku maternice, ktorý sťažuje priechod spermii k vajíčku.

Taktiež samotné tehotenstvo prináša riziká, zhoršuje priebeh ochorenia, zvyšuje nároky na prívod kyslíka a živín. Preto je nevyhnutné tehotenstvo vopred plánovať, zvážiť zdravotný stav pacientky a celé tehotenstvo dôkladne sledovať. 

Pri problémoch s otehotnením je možné oplodnenie in vitro v centrách asistovanej reprodukcie.

Potné žľazy a cystická fibróza

Ľudia sa cystickou fibrózou sa potia rovnako ako zdraví ľudia, s vylúčením rovnakého množstva potu.

Avšak porucha vstrebávania solí je príčinou toho, že NaCl sa v potnom kanáliku spätne nevstrebáva a preto sú tieto soli vo zvýšenom množstve vylučované potom na povrch kože. 

Tento znak „slanej kože” sa považuje historicky za príznačný pre CF, v skutočnosti 1 - 2 % pacientov má normálnu funkciu potných kanálikov.

Veľkým pokrokom v diagnostike bolo zavedenie celoplošného skríningového vyšetrenia novorodencov na potvrdenie Cystickej fibrózy. Na Slovensku je toto vyšetrenie dostupné od roku 2009. 

Ide o analýzu imunoreaktívneho trypsínu zo suchej kvapky krvi odobratej z pätičky novorodenca. Pri CF je tento parameter v krvi zvýšený. Ak vyjde pozitívny výsledok, dieťa sa ďalej vyšetruje geneticky na potvrdenie genetickej mutácie génu pre CF.

Ďalším laboratórnym vyšetrením je tzv. pilokarpínová iontoforéza, ktorá určí obsah chloridov v pote. Normálna hladina Cl je do 40 mmol/l. Koncentrácia nad 60 mmol/l potvrdzuje poruchu chloridového kanála.

Vyšetrenie sa považuje za priekazné ak sú pozitívne minimálne tri vzorky. Vyšetrenie sa vykonáva v špecializovaných centrách, kde vykonajú približne 250 vyšetrení za rok. 

Hematologické vyšetrenie krvi a hemokoagulačné vyšetrenie faktorov zrážania krvi poukazujú na poruchu koagulácie (zrážanlivosti) krvi pri vážnom poškodení pečene. 

Analýza strát tukov, ktoré sa vylučujú v stolici nám ukáže stupeň poškodenia funkcie pankreasu.

Podrobne sa vyšetruje najmä funkcia pľúc. Medzi dôležité vyšetrenia patrí RTG vyšetrenie hrudníka, na ktorom sa zobrazujú zmeny parenchýmu pľúc. 

Ďalším funkčným vyšetrením pľúc je spirometria. Pacient vydýchne do trubice a podľa nameraných hodnôt prietoku vzduchu lekár vyhodnotí funkčnú kapacitu pľúc a tým aj rozsah poškodenia pľúcneho tkaniva.

Mikrobiologické vyšetrenie z vykašľaného hlienu (spútum), z výteru z nosa alebo mandlí môže preukázať prítomnosť patogénov ako sú Pseudomonas, S. aureus, H.influenzae alebo Burkholderia cepacia, čo sú typické baktérie postihujúce dýchací systém pacientov s CF.

Vyšetrenie na tieto patogény vyžaduje zdĺhavú kultiváciu (vypestovanie baktérii z výteru) a takisto aj dlhú liečbu.

Zo zobrazovacích metód sa využíva okrem rentgenu pľúc a brucha, aj ultrasonografické vyšetrenie (USG) pečene, žlčníka či pankreasu, alebo HRCT vyš. ktoré sleduje rozsah bronchiektázii a emfyzému pľúc.

Ak sa v rodine vyskytla cystická fibróza, je možné podstúpiť genetické poradenstvo pred plánovaným tehotenstvom. V dnešnej dobe je možná aj prenatálna diagnostika, teda genetické vyšetrenie dieťaťa ešte pred jeho narodením.

Avšak v posledných desaťročiach sa 30 % pacientov s CF diagnostikuje až v dospelom veku.

Ide o miernejšie formy CF, ktoré majú príznaky len z jednej orgánovej sústavy, napr. neplodnosť. Pri vyšetrovaní neplodnosti v dospelom veku sa príde na zníženú funkciu chloridových kanálov vplyvom genetickej mutácie pri cystickej fibróze. 

Na prítomnosť CF v detskom veku upozornia typické príznaky ako nepriechodnosť čriev (mekóniový ileus) u novorodenca hneď po narodení. Druhým podozrivým znakom u novorodenca je predĺžená doba trvania novorodeneckej žltačky. 

Predškoláci často trpia čas nosovými polypmi (výrastky nosovej sliznice) a opakovanými infekciami prínosových dutín. 

U starších detí sú už prítomné závažnejšie symptómy ako porucha funkcie pečene, stukovatenie a fibróza pečene, vykašliavanie krvavého hlienu či porucha pohlavného dozrievania (oneskorená puberta). 

Počas celého života pacienti trpia recidivujúcimi zápalmi dýchacích ciest, a to horných dýchacích ciest a aj pľúc.

Kašeľ je ďalším sprievodným znakom CF. Je dusivý s vykašliavaním hnisavého hlienu, ktorý obsahuje baktérie typické pre CF a to je Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia a Haemophilus influenzae. 

Pri dlhodobej nedostatočnej koncentrácii kyslíka v krvi sa začínajú kompenzačne otváraž a zväčšovať cievky na končekoch prstov. Tento príznak sa nazýva paličkovité prsty. 

Postupom času sa zhoršujú všetky funkcie postihnutých orgánov. Vyskytujú sa opakované zápaly pankreasu, cukrovka, žlčové koliky pri žlčových kameňoch, porucha pečene, mastné objemné stolice, nedostatok vitamínov s malnutríciou. 

Pacienti v reprodukčnom veku trpia neplodnosťou a to najmä muži. Ženy sú schopné otehotnieť, avšak tehotenstvo je komplikované aj pre mamičku, aj pre plod. 

Prežívanie pacientov s CF sa dostupnou modernou liečbou výrazne predĺžilo. V minulosti sa dožívali maximálne 10 - 15 rokov. Dnes sa dožívajú pacienti 45 a viac rokov. 

Príčinou úmrtia je najčastejšie respiračné zlyhanie, infekcia dýchacích ciest so sepsou alebo krvácanie z ezofageálnych varixov pri cirhóze pečene.